SALINOMYCYNA – CHARAKTERYSTYKA ZWIĄZKU

Salinomycyna (Rysunek 1), produkowana przez promieniowce ze szczepu Streptomycesalbus, została wyizolowana po raz pierwszy w 1974 roku,1a już w roku 1975 otrzymana została pierwsza pochodna tego naturalnego monokarboksylowegojonoforu (ester p-jodofenyloacylowy). Była to jednocześnie pierwsza krystaliczna pochodna salinomycyny, której strukturę z powodzeniem rozwiązano.2 W roku 1981 zaproponowana została synteza totalna (rezultaty opublikowano rok później),3 zaś w roku 2012 przedstawiony został proces biosyntezy tego związku.4

III Rys.1

Rysunek 1. Struktura salinomycyny z wyszczególnionymi centrami chiralności

Cząsteczka salinomycyny zawiera w swojej strukturze jedenaście atomów tlenu wchodzących w skład różnych grup funkcyjnych. Wyróżnić można grupę karboksylową, trzy grupy hydroksylowe, grupę ketonową, a także pięć eterowych atomów tlenu.
W skład cząsteczki wchodzą ponadto cztery pierścienie piranowe oraz jeden pierścień furanowy, zaś szczegółowa analiza pozwoliła na wyznaczenie osiemnastu centrów chiralności. Charakterystyczna w strukturze salinomycyny jest obecność trójcyklicznego 6-6-5 bis-spiroketalowego systemu pierścieni o izomerii cis, nieczęsto spotykanego wśród produktów naturalnych.5-7 Działa on jak „zawias”, który ułatwia zwinięcie się cząsteczki tego związku wokół kompleksowanego kationu. Podstawowe informacje dotyczące tego jonoforu zebrane zostały w Tabeli 1.

Cząsteczka salinomycyny, mimo że posiada budowę otwartołańcuchową, to dzięki obecności grupy karboksylowej na jednym końcu cząsteczki oraz dwóch grup hydroksylowych na końcu przeciwnym możliwe jest utworzenie wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych typu „głowa do ogona”, co prowadzi do przyjęcia pseudocyklicznej struktury. W tak utworzonej strukturze atomy tlenu skierowane są do wnętrza cząsteczki, dzięki czemu może ona efektywnie wiązać kationy.

 Zewnętrzna część jest natomiast hydrofobowa, dzięki czemu salinomycyna
z łatwością dyfunduje w poprzek dwuwarstw lipidowych (Rysunek 2). Szkielet polieterowy posiada zdolność tworzenia kompleksów zarówno z kationami metali jedno- jak i dwuwartościowymi, ze szczególnie wysokim powinowactwem do kationów potasu.12 Jednocześnie zostało wykazane, że jonofor ten efektywniej transportuje kationy jednowartościowe niż dwuwartościowe.13

III Rys.2.-kopia

Rysunek 2. Struktura soli sodowej salinomycyny.12 Kation sodu (kolor żółty) wiązany jest wewnątrz polarnej kieszeni utworzonej przez atomy tlenu wchodzące w skład różnych grup funkcyjnych (kolor czerwony). Obwód takiej struktury stanowi hydrofobowy szkielet, który znacząco zwiększa jej lipofilowość

Salinomycyna wykazuje znaczącą bioaktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, wliczając prątki i gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus), niektóre grzyby pleśniowe, zarodźca sierpowego (Plasmodium falciparum), kokcydia (Eimeria spp.), pasożyty, a także wirusa HIV.14 Znalazła komercyjne zastosowanie w weterynarii jako dodatek do pasz, kokcydiostatyk oraz niehormonalny stymulator wzrostu drobiu i bydła.14 Jonofor ten jest nieskuteczny w walce z bakteriami Gram-ujemnymi, co związane jest z obecnością w ich komórkach dodatkowej zewnętrznej błony komórkowej nieprzepuszczalnej dla hydrofobowych związków, takich jak salinomycyna.15 Jednakże tym, co przykuło uwagę naukowców i lekarzy z całego świata, jest nadzwyczaj wysoka aktywność przeciwnowotworowa tego jonoforu.

następna strona


1 Miyazaki, Y.; Shibuya, M.; Sugawara, H.; Kawaguchi, O.; Hirsoe, C. Salinomycin, a new polyether antibiotic. J. Antibiot., 1974, 27, 814-821.
2 Kinashi, H.; Otake, N.; Yonehara, H.; Sato, S.; Saito, Y. Studies on the ionophorous antibiotics. I. The crystal and molecular structure of salinomycin p-iodophenacyl ester. Acta Cryst., 1975, 31,
2411-2415.
3 Kishi, Y.; Hatakeyama, S.; Lewis, M.D. Total synthesis of narasin and salinomycin, w: Laidler, K.J. (red.): Frontiers of Chemistry, Oxford, 1982.
4 Yurkovich, M.E.; Tyrakis, P.A.; Hong, H.; Sun, Y.; Samborskyy, M.; Kamiya, K.; Leadlay, P.F.
A late-stage intermediate in salinomycin biosynthesis is revealed by specific mutation in the biosynthetic gene cluster. Chem. Bio. Chem., 2012, 13, 66-71.
5 Westley, J.W.; Blount, J.F.; Evans Jr., R.H.; Liu, C. C-17 epimers of deoxy-(O-8)-salinomycin from Streptomyces albus (ATCC 21838). J. Antibiot., 1977, 30, 610-612.
6 Tone, J.; Shibakawa, R.; Maeda, H.; Inoue, K.; Ishiguro, S.; Cullen, W.P.; Routien, J.B.; Chappel, L.R.; Moppett, C.E.; Jefferson, M.T.; Celmer, W.D. Abstract 171. 18th ICACC Meeting, Atlanta, Georgia, 1978.
7 Suzuki, M.; Ueoka, R.; Takada, K.; Okada, S.; Ohtsuka, S.; Ise, Y.; Matsunaga, S. Isolation of spirastrellolides A and B from a marine sponge Epipolasis sp. and their cytotoxic activities. J. Nat. Prod., 2012, 75, 1192-1195.
8 Gupta, R.C. Reproductive and developmental toxicology. 1st Edition, Elsevier Inc., Oxford, 2011.
9 Rajaian, N.; Aberumandi, M.; Jalaei, J. LD50 of salinomycin in laying and broiler chickens with or without oral phenobarbital and chloramphenicol. Online J. Vet. Res., 2009, 13, 26-31.
10 Aleman, M.; Magdesian, K.G.; Peterson, T.S.; Galey, F.D. Salinomycin toxicosis in horses. J. Am. Vet. Med. Assoc., 2007, 230, 1822-1826.
11 O’Neil, M.J. The Merck Index – An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 13th Edition, Whitehouse Station, Merck and Co., Inc., New York, 2001, 1496.
12 Huczyński, A. Salinomycin – A New Cancer Drug Candidate. Chem. Biol. Drug Des., 2012, 79, 235-238.
13 Mitani, M.; Yamanishi, T.; Miyazaki, Y. Salinomycin: a new monovalent cation ionophore. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1975, 66, 1231-1236.
14 Pressman, B.C. Biological applications of ionophores. Ann. Rev. Biochem., 1976, 45, 501-530.
15 Guyot, J.; Jeminet, G.; Prudhomme, M.; Sancelme, M.; Meiniel, R. Interaction of the calcium ionophore A. 23187 (Calcimycin) with Bacillus cereus and Escherichia coli. Lett. Appl. Microbiol., 1993, 16, 192–195.


Większość treści oraz materiałów graficznych zawartych na tej stronie internetowej jest elementem pracy doktorskiej dra Michała Antoszczaka pt. Synteza, badania strukturalne i spektroskopowe oraz aktywność przeciwnowotworowa i przeciwdrobnoustrojowa nowych pochodnych salinomycyny obronionej w Wydziale Chemii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Zarówno strona internetowa jak i treści na niej zawarte są chronione prawem autorskim lub innymi prawami własności intelektualnej.