OPIS BIOLOGICZNEGO MECHANIZMU DZIAŁANIA SALINOMYCYNY

Na całym świecie trwają intensywne badania mające na celu wyjaśnienie generalnego mechanizmu, według którego salinomycyna indukuje apoptozę oraz zatrzymuje wzrost komórek nowotworowych, w tym macierzystych komórek nowotworowych. Jednakże do chwili obecnej dokładny mechanizm wyjaśniający tak dużą aktywność cytostatyczną tego związku pozostaje nieznany.

Właściwości jonoforetyczne salinomycyny mają istotny, jeśli nie decydujący, wpływ na jej bioaktywność. Jonofor ten posiada zdolność zakłócania wewnątrzkomórkowej homeostazy, utrzymanie której jest niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania komórki.1 Salinomycyna dzięki właściwościom lipofilowym może
z łatwością dyfundować w poprzek błon biologicznych oraz efektywnie wpływać na wewnątrzkomórkową równowagę jonową, prowadząc tym samym do zmian wewnątrzkomórkowego pH, zwiększenia ciśnienia osmotycznego, „pęcznienia” komórki, wakuolizacji, zahamowania syntezy DNA, a w konsekwencji do jej apoptozy.1 Ponadto salinomycyna wykazując znaczące powinowactwo do kationów potasu, powoduje wypływ tych kationów z mitochondriów oraz cytoplazmy.1 Zostało stwierdzone, że obniżenie ich poziomu jest czynnikiem niezbędnym do wywołania apoptozy komórek chłoniaka, a także nowotworu płuc.2

Zaproponowane zostało kilka niezależnych dróg działania tego jonoforu, w tym blokowanie szlaku sygnalizacyjnego Wnt/β-katenina, co jest następstwem zmniejszonej ekspresji białek LRP5 oraz LRP6, a także hamowania fosforylacji koreceptora Wnt-LRP6 powodującego jego degradację. Szlak sygnalizacyjny Wnt/β-katenina odgrywa kluczową rolę w samoregeneracji komórek macierzystych. Z drugiej strony, może być on również zaangażowany w patogenezę (mechanizm powstawania) różnorodnych typów nowotworów, ponieważ jego błędna aktywacja może spowodować przekształcenie prawidłowych komórek macierzystych w macierzyste komórki nowotworowe.3

Zjawisko wywoływania apoptozy realizowane przez powszechnie stosowane leki przeciwnowotworowe w większości przypadków zależy od aktywności funkcjonalnego białka p53, natomiast salinomycyna niszczy komórki nowotworowe niezależnie od poziomu tego białka w komórce.2 Białko p53 jest czynnikiem transkrypcyjnym odgrywającym kluczową rolę w losie komórki z uszkodzonym DNA. W zależności od stopnia uszkodzenia materiału genetycznego białko to zainicjować może naprawę (reparację) DNA, zahamowanie cyklu komórkowego lub apoptozę komórki.4

Salinomycyna indukuje apoptozę nowotworowych komórek prostaty w wyniku zwiększenia wewnątrzkomórkowego poziomu reaktywnych form tlenu, które aktywują białka BID (z grupy BCL-2), powodując ich przemieszczenie z cytoplazmy do mitochondriów. Na skutek oddziaływania białka BID z innymi białkami proapotycznymi z tej grupy (na przykład BAX) dochodzi do utworzenia kanałów w błonie mitochondrialnej, zmian potencjału błonowego oraz wyrzutu cytochromu c z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów do cytoplazmy. W wyniku tego cytochrom c, cytozolowe białko APAF-1, ATP oraz prokaspaza 9 tworzą kompleks nazywany apoptosomem. Utworzenie takiego kompleksu powoduje aktywację nieaktywnej formy kaspazy 9, która z kolei aktywuje prokaspazę 3, prowadząc tym samym do apoptozy komórki nowotworowej.4-6 Aktywność cytostatyczna salinomycyny wobec nowotworowych komórek nosogardzieli również związana jest z uczestniczeniem jonoforu w aktywacji kaspazy 3 oraz 9.7

Udowodniono, że salinomycyna przyspiesza proces starzenia komórek nowotworu piersi w wyniku wzrostu poziomu białek p21 oraz hiperacetylowania histonów H3 oraz H4.8 Histony są to zasadowe białka, na które nawinięty jest DNA, co stanowi główny składnik chromatyny. Zaburzenia procesu acetylowania obserwowane są w przypadku wielu typów nowotworów i wpływ na ten proces prowadzić może do ich apoptozy.9

Badania przeprowadzone na nowotworowych komórkach jajnika jasno wskazują, że salinomycyna powoduje zahamowanie wzrostu, jak również apoptozę niebezpiecznych komórek na skutek obniżania aktywności i/lub inaktywowania onkogenów, takich jak STAT3, SKP2 czy też cykliny D1.10 Cyklina D1 jest białkiem uczestniczącym w podziałach komórkowych, występującym w znacznej ilości w komórkach nowotworowych oraz wraz z cykliną E biorącym udział w procesie proliferacji tych komórek.11

Zostało także zauważone, że jonofor ten hamuje wzrost komórek nowotworowych jajnika wskutek hamowania działania kinaz p38 MAPK, które po aktywowaniu uczestniczą między innymi w procesie proliferacji komórek nowotworowych. Salinomycyna zapobiega temu procesowi w wyniku blokowania fosforylacji, a przez to aktywacji tych enzymów.12

Pomimo że do chwili obecnej dokładny cytostatyczny mechanizm działania salinomycyny pozostaje nieznany to przytoczone wyżej dane potwierdzają, że jonofor ten oddziałując na tak liczne elementy oraz procesy komórkowe jest związkiem niezwykłym. Poznane do tej pory mechanizmy działania salinomycyny zostały przedstawione na Rysunku 1.

V Rys.1-kopia

Rysunek 1. Mechanizmy aktywności przeciwnowotworowej salinomycyny. Jonofor ten oddziałując na poszczególne elementy (kolor pomarańczowy) oraz procesy komórkowe (kolor szary), wywołuje konkretne efekty biologiczne (kolor niebieski)1

następna strona


  1. Antoszczak, M.; Huczyński, A. Anticancer activity of polyether ionophore – salinomycin. Anticancer Agents Med. Chem., 2015, 15, 575-591.

  2. Fuchs, D.; Heinold, A.; Opelz, G.; Daniel, V.; Naujokat, C. Salinomycin induces apoptosis and overcomes apoptosis resistance in human cancer cells. Biophys. Res. Commun., 2009, 390,

    743-749.

  3. Reya, T.; Clevers, H. Wnt signaling in stem cells and cancer. Nature, 2005, 434, 843-850.

  4. Małecki, M.; Rzońca, S. Indukcja apoptozy jako cel terapii genowej nowotworów, w: Postępy biologii komórki. Tom 32, numer 2, 2005, 327-341.

  5. Kim, K.Y.; Yu, S.N.; Lee, S.Y.; Chun, S.S.; Choi, Y.L.; Park, Y.M.; Song, C.S.; Chatterjee, B.; Ahn, S.C. Salinomycin induced apoptosis of human prostate cancer cells due to accumulated reactive oxygen species and mitochondrial membrane depolarization. Biophys. Res. Commun., 2011, 413, 80-86.

  6. Gajewska, M.; Wielgoś, M.; Panek, G.; Marczewska, J. Analiza częstości występowania proapoptycznych białek p53 i p21 w nabłonkowych guzach jajnika. Pol., 2014, 85, 111-116.

  7. Wu, D.; Zhang, Y.; Huang, J.; Fan, Z.; Shi, F.; Wang, S. Salinomycin inhibits proliferation and induces apoptosis of human nasopharyngeal carcinoma cell in vitro and suppresses tumor growth in vivo. Biophys. Res. Commun., 2014, 443, 712-717.

  8. Al Dhaheri, Y.; Attoub, S.; Arafat, K.; Abuqamar, S.; Eid, A.; Al Faresi, N.; Iratni, R. Salinomycin induces apoptosis and senescence in breast cancer: Upregulation of p21, downregulation of surviving and histone H3 and H4 hyperacetylation. Biophys. Acta, 2013, 1830, 3121-3135.

  9. Glozak, M.A.; Seto, E. Histone deacetylases and cancer. Oncogene, 2007, 26, 5420-5432.

  10. Koo, K.H.; Kim, H.; Bae, Y.K.; Kim, K.; Park, B.K.; Lee, C.H.; Kim, Y.N. Salinomycin induces cell death via inactivation of Stat3 and downregulation of Skp2. Cell Death Dis., 2013, 4, e693.

  11. Bio-Tech Media – doniesienia naukowe. http://biotechnologia.pl/biotechnologia/doniesienia-naukowe/rola-cykliny-d1-w-przebiegu-raka-piersi/ (dostęp on-line: 11-08-2016).

  12. Zhang, B.; Wang, X.; Cai, F.; Chen, W.; Loesch, U.; Zhong, X.Y. Antitumor properties of Salinomycin on cisplatin-resistant human ovarian cancer cells in vitro and in vivo: Involvement of p38 MAPK activation. Rep., 2013, 29, 1371-1378.

 


Większość treści oraz materiałów graficznych zawartych na tej stronie internetowej jest elementem pracy doktorskiej dra Michała Antoszczaka pt. Synteza, badania strukturalne i spektroskopowe oraz aktywność przeciwnowotworowa i przeciwdrobnoustrojowa nowych pochodnych salinomycyny obronionej w Wydziale Chemii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Zarówno strona internetowa jak i treści na niej zawarte są chronione prawem autorskim lub innymi prawami własności intelektualnej.