MECHANIZMY TRANSPORTU KATIONÓW PRZEZ JONOFORY

W chwili obecnej znanych jest ponad 120 karboksylowych antybiotyków jonoforowych.1-3 Wśród nich siedem to powszechnie stosowane środki weterynaryjne i są to: salinomycyna (Biocox®, Sacox®), narasyna (Maxiban®, Monteban®), kwas lasalowy (Avatec®, Bovatec®), maduramycyna (Cygro®), semduramycyna (Aviax®), monenzyna A (Coban®, Coxidin®, Rumensin®), jak również laidlomycyna (Cattlyst®) (Rysunek 1).5

IIC Rys.1

Rysunek 1. Struktura najczęściej stosowanych w weterynarii karboksylowych antybiotyków jonoforowych

Niecykliczne jonofory karboksylowe, takie jak kwas lasalowy, monenzyna oraz salinomycyna, stanowią liczną klasę naturalnych związków organicznych z grupy antybiotyków jonoforowych typu przenośnikowego. Wszystkie jonofory karboksylowe zawierają w swojej strukturze zarówno pierścienie furanowe, jak i piranowe. Związki z tej grupy występują w formie pseudocyklicznej przypominającej budową etery koronowe. Struktura ta stabilizowana jest przez wewnątrzcząsteczkowe wiązanie/a wodorowe spinające dwa końce cząsteczki – na jednym z jej końców znajduje się grupa karboksylowa, a na przeciwległym jedna lub dwie grupy hydroksylowe.

Szerokie spektrum aktywności biologicznej antybiotyków jonoforowych wynika z ich naturalnej zdolności do kompleksowania kationów (głównie Na+ oraz K+), jak również dużej łatwości w przenoszeniu powstałego elektrycznie obojętnego lub obdarzonego ładunkiem kompleksu w poprzek błon biologicznych. Wewnątrz komórki kation jest uwalniany, w wyniku czego dochodzi do zaburzenia naturalnego gradientu stężeń Na+/K+ oraz zmiany wewnątrzkomórkowego pH, co w konsekwencji wywołuje proces programowanej śmierci komórki, czyli tzw. apoptozę.4

Znajomość mechanizmów transportu kationów (Rysunek 2) realizowana przez karboksylowe jonofory jest niezbędna do całkowitego zrozumienia działania tej klasy związków, a także wyjaśnienia tak szerokiego spektrum ich właściwości biologicznych.
W chwili obecnej znane są trzy różnorodne mechanizmy przenoszenia jonów w poprzek błon biologicznych przy wykorzystaniu jonoforów typu przenośnikowego:4-7

(a) transport elektroneutralny (jeżeli potencjał transbłonowy nie ulega zmianom),

(b) transport elektrogenny (jeżeli potencjał transbłonowy ulega zmianom),

(c) transport biomimetyczny (realizowany przez jonofory z chemicznie zmodyfikowaną grupą karboksylową).

Transport elektroneutralny (Rysunek 2a) jest realizowany w środowisku obojętnym i zasadowym, ponieważ tylko w takich warunkach grupa karboksylowa może ulegać deprotonacji.4-7 W komórkach nowotworowych oraz ich najbliższym otoczeniu często dochodzi do zakwaszenia środowiska. Zjawisko to związane jest z procesem beztlenowego spalania glukozy i nosi nazwę odkrytego w 1956 roku efektu Warburga.8

W związku z tym, że antybiotyki jonoforowe wykazują aktywność wobec komórek nowotworowych, w ostatnich latach zaproponowany został alternatywny rodzaj transportu – transport elektrogenny (Rysunek 2b), który realizowany jest przez jonofory ze sprotonowaną grupą karboksylową.4-7

W literaturze naukowej opisany jest również transport biomimetyczny (Rysunek 2c), który jest rodzajem transportu elektrogennego realizowanym przez antybiotyki jonoforowe z chemicznie zmodyfikowaną grupą karboksylową, na przykład przez amidy czy też estry.4-7

IIC Rys.2-kopia

Rysunek 2. Mechanizmy transportu kationów przez antybiotyki jonoforowe typu przenośnikowego, gdzie
R = reszta amidowa lub estrowa. Patrząc od góry: (a) transport elektroneutralny, (b) transport elektrogenny, (c) transport biomimetyczny4-7

Wśród najważniejszych właściwości biologicznych wykazywanych przez antybiotyki jonoforowe wyróżnić można działanie antybakteryjne, zwłaszcza wobec bakterii Gram-dodatnich, kokcydiostatyczne, przeciwpasożytnicze, przeciwgrzybicze, przeciwmalaryczne, przeciwwirusowe, przeciwzapalne oraz przeciwnowotworowe. Jonofory znalazły zastosowanie w weterynarii jako środki kokcydiostatyczne, a także niehormonalne stymulatory wzrostu drobiu i bydła.4

Aktywność antybiotyczna wobec bakterii Gram-dodatnich oraz pasożytów (kokcydiów) z rodzaju Eimeria pozytywnie wpływa na mikroflorę przewodu pokarmowego drobiu i bydła. Zmniejszenie ilości tego typu bakterii powoduje zwiększenie liczby bakterii Gram-ujemnych, co wpływa na zwiększenie stężenia kwasu propionowego i jednoczesne zmniejszenie stężenia kwasu octowego oraz masłowego. W konsekwencji prowadzi to do lepszego wchłaniania pokarmu.4 Szczególnie duże zainteresowanie w tej grupie związków ze względu na swoje niezwykle obiecujące właściwości przeciwnowotworowe wzbudza salinomycyna.

następna strona


1    Dutton, C.J.; Banks, B.J.; Cooper, C.B. Polyether ionophores. Nat. Prod. Rep., 1995, 12, 165-181.

2    Westley, J.W. Polyether Antibiotics. Naturally Occurring Acid Ionophores. Marcel Dekker, New York, Vol. 1, 1982, 1-20.

3    Westley, J.W. Polyether Antibiotics. Naturally Occurring Acid Ionophores. Marcel Dekker, New York, Vol. 2, 1983, 51-86.

4    Antoszczak, M.; Rutkowski, J.; Huczyński, A. Structure and biological activity of polyether ionophores and their semi-synthetic derivatives, w: Brahmachari, G. (red.): Bioactive Natural Products. Chemistry and Biology. 1st Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, ISDN/EAN 9783527684410, 2015, 107-170.

5    Huczyński, A. Polyether ionophores-promising bioactive molecules for cancer therapy. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 7002-7010.

6    Antonenko, Y.N.; Rokitskaya, T.I.; Huczyński, A. Electrogenic and nonelectrogenic ion fluxes across lipid and mitochondrial membranes mediated by monensin and monensin ethyl ester. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Biomembr., 2015, 1848, 995-1004.

7    Huczyński, A.; Janczak, J.; Łowicki, D.; Brzezinski, B. Monensin acid complexes as a model of electrogenic transport of sodium cation. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Biomembr., 2012, 1818, 2108-2119.

8    Warburg, O. On the origin of cancer cells. Science, 1956, 123, 309-314.


Większość treści oraz materiałów graficznych zawartych na tej stronie internetowej jest elementem pracy doktorskiej dra Michała Antoszczaka pt. Synteza, badania strukturalne i spektroskopowe oraz aktywność przeciwnowotworowa i przeciwdrobnoustrojowa nowych pochodnych salinomycyny obronionej w Wydziale Chemii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Zarówno strona internetowa jak i treści na niej zawarte są chronione prawem autorskim lub innymi prawami własności intelektualnej.